為了闡明衰老和神經(jīng)退行性疾病（如阿茲海默癥）之間的關系，美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的科學家們比較了正常和突變果蠅生命周期中的遺傳"時鐘"。

研究發(fā)現(xiàn)：在Cdk5激活蛋白編碼基因缺失或過表達情況下，突變果蠅的生命時鐘運行速度似乎都比正常果蠅快，并且突變果蠅的年齡也比其實際年齡要大。

此外，也導致了突變果蠅出現(xiàn)行走或飛行困難、神經(jīng)退行性病變等跡象，甚至過早死亡。

NIH神經(jīng)疾病與中風研究所高級研究員Giniger博士認為，他們在試圖探究在一些最具破壞性的神經(jīng)退行性病變中衰老所起的作用。結果表明，神經(jīng)退行性疾病可能會加速衰老的進程。

研究方法

在該項研究中，正常果蠅平均壽命為47天。為了構建一個遺傳時鐘模型，Giniger博士團隊分別對出生后3、10、30和45天大的果蠅頭部和身體細胞中提取的mRNA進行檢測，檢測每個編碼基因在RNA水平上表達差異。

研究人員通過分析技術尋找與衰老相關的基因，并建立一個標準曲線或時間線，記錄這些基因的變化規(guī)律等。

他們對10天大的突變果蠅進行檢測和分析時發(fā)現(xiàn)：突變果蠅比其實際年齡大。通過改變Cdk5的活性，突變果蠅的大腦和身體比正常果蠅發(fā)育得更快，分別達到正常果蠅15天和20天水平。

研究結果

既往的研究結果提示：在早期發(fā)育過程中，Cdk5基因是大腦形成正常連接的關鍵性基因；與一些神經(jīng)退行性疾病密切相關，如肌萎縮側索硬化癥（ALS）、帕金森和阿茲海默癥。

在這項研究中，Giniger博士的研究小組發(fā)現(xiàn)， Cdk5蛋白編碼基因缺失或過表達，都使得果蠅的壽命縮短至30天左右。

在對10天大突變果蠅的研究中發(fā)現(xiàn)，改變Cdk5活性使得果蠅在管子上爬行的距離縮短。這種改變導致了年齡較大的果蠅有神經(jīng)退化跡象，并出現(xiàn)高于正常水平的腦細胞死亡和功能衰退。

更多分析表明，改變Cdk5的活性影響了一些基因表達水平，這些基因也受到了衰老的影響，包括一些控制免疫、能量轉換和抗氧化活性的基因。

為了進一步驗證該想法，研究人員測試了果蠅抗氧化能力，即對抗氧自由基的能力。實驗表明，衰老可顯著降低正常果蠅的抗氧化能力。

3天大健康果蠅在接觸自由基后存活了大約100個小時，并隨著年齡增長、存活時間減少。相比之下，突變果蠅抗氧化能力更弱，它們比所有年齡段的對照組果蠅更早死亡。

Giniger博士認為，該研究結果提示了衰老導致大腦功能退化的可能性。不僅如此，實際上，衰老的加速可能由于神經(jīng)退行性病變破壞了大腦結構和功能機制。因此，科學家希望借助這些方法，來解開神經(jīng)退行性疾病背后的謎團。

注：NINDS是美國大腦和神經(jīng)系統(tǒng)研究的主要資助者。NINDS使命是探尋關于大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的基本知識，利用這些知識來減輕神經(jīng)疾病帶來的負擔。

參考文獻：

Spurrier et al. Altered expression of the Cdk5 activator-like protein, Cdk5α, causes neurodegeneration, in part by accelerating the rate of aging, March 8, 2018, Disease Models & Mechanisms; DOI: 10.1242/dmm.031161