CAR-T細胞治療是目前非常熱門的治療方法，其在血液腫瘤中的療效鼓舞人心，在實體腫瘤中也做了一些探索，近期在著名的醫學期刊JAMA雜志上，發表了一篇評論性文章，現總結如下：

今年8月，美國FDA批準了tisagenlecleucel嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）治療用于治療25歲以上難治性前體B細胞ALL。每年約3100例新發前體B細胞ALL患者，15%-20%患者傳統治療無效或治療后復發。CAR-T治療適用于兩種及兩種以上治療方案無效的人群。進行CAR-T治療時，提取患者自身T細胞，體外進行基因修飾，使其能夠識別和殺傷表達CD19抗原的白血病細胞，再回輸至患者體內。

CAR-T治療臨床試驗的項目牽頭人，賓夕法尼亞大學血液與骨髓中心白血病專家David Porter教授認為：“tisagenlecleucel治療的批準具有里程碑式的意義，一定程度上可以使許多年輕復發難治性ALL患者有機會獲得新生”。

數月后，CAR-T治療axicabtagene ciloleucel，用于治療成人復發難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），成為獲得FDA批準的第二大基因治療。axicabtagene ciloleucel的獲批使DLBCL的治療邁上了一個新的臺階。

盡管已經獲得了許多成果，部分專家由于擔心CAR-T治療的嚴重不良反應以及高昂花費，對其持謹慎態度，一定程度上阻礙了CAR-T治療的廣泛應用。

早期研究

將基因工程T細胞用于治療的設想最早可追溯至20年前，但早期基礎研究的成果并未及時轉化為臨床試驗。

隨后，研究人員作出了三大努力推動CAR-T治療領域向前發展。首先，研究人員將第二種可以刺激免疫的基因改變加入工程T細胞中。其次，研究人員發現B細胞特異性抗原CD19可以作為B細胞惡性腫瘤的理想靶點。僅B細胞表達CD19，降低了T細胞靶向作用于體內其他細胞所引起的副作用的發生率。正常B細胞和癌變B細胞都表達CD19，患者會經歷正常B細胞缺乏階段，但這是可控及可耐受的。接著，研究人員發明了CAR-T細胞快速制備技術。

tisagenlecleucel的獲批基于一項單臂多中心臨床研究。研究入組了88例既往治療無效的年輕ALL患者，68例接受了tisagenlecleucel治療。63例可進行療效評價，治療3個月時52例（83%）取得了緩解。部分患者可以獲得持續緩解甚至可能治愈。考慮到許多患者既往接受過多種方案治療，這一結果相當引人注目。但有專家認為，意圖治療分析夸大了最終結果。

axicabtagene ciloleucel的獲批基于一項多中心ZUMA-1臨床研究。101例接受治療的患者中，52例（51%）取得了完全緩解（CR），21例（21%）取得了部分緩解（PR）。平均隨訪8.7個月，39%的隨訪患者仍然處于CR。

Porter教授提到，現有的CAR-T治療缺乏長期隨訪數據，目前報道的復發率在20%-50%。他認為，許多患者可以維持緩解狀態，對于數年內未顯示復發跡象的患者，“認為他們可能已經被治愈。”

短短幾年內，CAR-T治療得到了迅速發展，現有研究數據表明CAR-T治療相當有效，但仍有許多問題有待解決。

多個國家的醫學中心，正在進行包括CD19以及其他靶標在內的CAR-T治療的臨床研究。截至目前已有數百例患者接受CAR-T治療，主要為血液腫瘤患者。臨床試驗網站有探索將CAR-T治療用于包括肝癌、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、胰腺癌、卵巢癌和間皮瘤在內的其它癌癥的大量臨床試驗登記備案，預示著CAR-T治療正如雨后春筍般迅速發展。

直面挑戰

約25%的患者發生危及生命的嚴重不良反應，如何進行有效的管理是當前最嚴峻的挑戰之一。細胞因子釋放綜合征（CRS）或細胞因子風暴是一種常見的不良反應。基因工程T細胞活化時，釋放炎性分子，稱之為細胞因子。細胞因子釋放可以引起一系列癥狀，包括發熱、低血壓以及肺水腫。這些癥狀通常較輕，但嚴重者需進ICU治療。

axicabtagene ciloleucel ZUMA-1臨床研究中，半數以上的患者發生了嚴重不良反應，包括3級及以上感染（23%）、重度CRS（13%）以及神經毒性作用（31%）。仔細滴定CAR-T細胞數有助于降低CRS發生率。發現用于治療關節炎的藥物托珠單抗，靶向IL-6受體，減少炎癥反應，可以逆轉CAR-T治療患者的CRS。CAR-T臨床試驗中69%的CRS患者在接受1-2個治療量托珠單抗后，CRS在2周內可以完全消退。FDA批準托珠單抗與tisagenlecleucel聯用。

腫瘤負荷高的患者似乎更容易發生重度CRS，盡早治療可能有助于減少不良反應。另外有些原因不明的不良反應。1例患者在axicabtagene ciloleucel臨床試驗中死于腦腫脹。部分患者發生了原因不明的可逆性神經毒性反應。分析顯示嚴重神經毒性的患者在血管壁上發生可以削弱血腦屏障的反應，使到達腦部的細胞因子水平升高。

在CAR-T治療被廣泛應用前，有必要減少或去除這些不良反應。需在不降低療效的同時，提高安全性。CAR-T用于實體瘤治療可能更具挑戰性。“實體瘤具有不同的腫瘤微環境，CAR-T細胞很難到達腫瘤細胞，”Porter教授解釋道。

另一項挑戰在于如何找到快速生產CAR-T細胞的方法，目前制備CAR-T細胞需要數周。發明一種可以用于治療所有患者的通用CAR-T細胞可能是一種解決辦法。下一代CAR-T有望克服部分挑戰。

展望

CAR-T治療對難治性ALL患者非常有效，但花費高昂。細胞價格只是冰山一角，不包括進ICU或者控制CRS藥物的花費。然而，Rosenberg教授指出，比起患者接受一種又一種高昂的治療來說，有望治愈癌癥的CAR-T細胞治療從根本上有助于降低總花費。

目前CAR-T細胞治療領域仍處于早期，期待其對癌癥治療產生實質性影響。

點評CAR-T療法盡管在血液腫瘤中取得了不錯的療效，但如何維持其長期效果，降低患者的復發率是一個重要的問題。目前CAR-T在實體腫瘤中的結果還不能令人滿意，如何提高在實體腫瘤中的療效，也是科學家們所面臨的挑戰。參考文獻

The Promise and Challenges of CAR-T Gene Therapy https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2664338

轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP